[視網膜] 以采視明治療 非增值性糖尿病視網膜病變(NPDR)

本研究為Intravitreal Aflibercept for Moderately Severe to Severe Non-Proliferative Diabetic Retinopathy (NPDR) The Phase 3 PANORAMA Study
官方powrepoint連結: https://tinyurl.com/u6pt8eu

第一年成果 官方新聞稿:https://tinyurl.com/uqoqdu9
PANORAMA 是一個雙盲、隨機分配的兩年追蹤，以采視明治療無黃斑水腫的中重度到重度 非增值性糖尿病視網膜病變(NPDR)。

對照組為假藥注射。(sham injections)
第一組:連三針月注射、隔兩個月第四針、之後四個月一針
第二組:連五針月注射、之後兩個月一針、一年之後可調整

成效指標: DRSS、增殖性糖尿病視網膜病變、前房新生血管、黃斑水腫、視力


NASDAQ: REGN) today announced that the Phase 3 PANORAMA trial evaluating EYLEA® (aflibercept) Injection in patients with moderately severe and severe non-proliferative diabetic retinopathy (NPDR) met its one-year (52-week) primary endpoint and key secondary endpoints. On the primary endpoint at one year, 80% and 65% of patients receiving EYLEA on an every 8- and every 16-week interval (after an initial monthly dosing period), respectively, experienced a two-step or greater improvement from baseline on the Diabetic Retinopathy Severity Scale, compared to 15% of patients receiving sham injection (p<0.0001). Regarding the two key secondary endpoints, which achieved statistical significance based on the pre-specified hierarchical analysis, treatment with EYLEA also reduced vision-threatening complications (VTCs) by 82%-85% and the development of center-involved diabetic macular edema (CI-DME) by 68%-74% compared with sham injection.

The development of VTCs (proliferative diabetic retinopathy and anterior segment neovascularization) was 3% for the EYLEA every 8-week group, 4% for the EYLEA every 16-week group, and 20% for the sham injection group (p<0.001).
CI-DME occurred in 8% of the EYLEA every 8-week group, 7% of the EYLEA every 16-week group, and 26% of the sham injection group (p<0.001).
These events collectively occurred in 11% and 10% of patients receiving EYLEA every 8 weeks or every 16 weeks, respectively, compared to 41% of patients receiving sham injection (p<0.001).
"Blindness caused by diabetes is one of the most feared consequences of this disease," said George D. Yancopoulos, M.D., Ph.D., President and Chief Scientific Officer of Regeneron. "In this trial of patients with diabetic eye disease and normal vision, it is notable that without treatment more than one third of patients developed a vision-threatening complication or diabetic macular edema within one year. EYLEA was able to reduce these complications by 68%-85% even with every four-month dosing, and moreover was able to reverse the anatomic severity of the disease. These results point to the potential value of earlier intervention in diabetic retinopathy and may in the future change the way retina specialists treat this disease."

The average number of injections in the first year was 8.6 (of 9 planned) for the EYLEA every 8-week group and 5.5 (of 6 planned) for the EYLEA every 16-week group.


Adverse events were consistent with the known profile of EYLEA. Serious ocular treatment-emergent adverse events in the study eye occurred in 0 and 1 patients in the EYLEA treatment groups and 1 patient in the sham injection group. Ocular inflammation occurred in 1 patient in each EYLEA treatment group and 0 patients in the sham injection group. Anti-Platelet Trialists' Collaboration (APTC)-defined arterial thromboembolic treatment-emergent events occurred in 4 and 2 patients in the EYLEA treatment groups and 5 patients in the sham injection group.

[視網膜] 濕性黃斑病變 Eylea/Lucentis Treat & Extend 德國RWE

本研究刊登於Graefe's Archive for Clinical and Exp. Ophthalmology (257), 1671–1677(2019)
全名為: Intravitreal ranibizumab versus aflibercept following treat and extend protocol for neovascular age-related macular degeneration
簡稱為: 德國RWE(real world evidence 真實世界的證據)
官方連結:https://tinyurl.com/ttvkq7w


本研究回溯了94位病患-共100個濕性黃斑病變眼睛，希望知道采視明(aflibercept)與樂舒晴(ranibizumab)使用「治療且延長方針(Treat & Extend)」的成效。追蹤一年。
兩組之間治療前視力/黃斑厚度、治療後視力/黃斑厚度、進步幅度沒有差異。

平均針數兩組間沒有統計差異
采視明 Eylea/aflibercept組平均用了 5.88 ± 1.4針
樂舒晴 Lucentis/ranibizumab組平均用了 6.16 ± 1.3 針

嚴重復發率(major recurrences)為2%與6% (p = 0.04)
可能跟采視明Eylea/aflibercept組被延長到10週打針有關

這篇研究有什麼可以討論的地方?

這篇研究的針數可能較低

我們回頭去看2012的VIEW1 and 2
以及所建議的protocol "先每個月打2mg采視明 三次 + 每兩個月打2mg采視明(2q8)"
(https://royeye.blogspot.com/2020/02/view-eylea-amd.html)
一年會用到7針采視明 或是 12針樂舒晴
德國RWE也認為會造成復發可能是因為打采視明的時間拉長了

也回頭去看2019的AMD RIVAL- Eylea對決Lucentis
(https://royeye.blogspot.com/2020/02/eylea-lucentis-rival.html)
有較為嚴格的治療條件

疾病活性(disease activity)定義有
1. 因AMD而視力減退五個字以上
2. 新產生的視網膜出血
3. 在OCT上有任何液體

完全沒有上述條件就延長兩週；至多12週一定"追蹤且治療"
只要出現一個條件就少兩週
出現兩個條件已就上回到一個月"追蹤且治療"
樂舒晴/Lucentis組別進步到0.6 (72.9個字; 20/32)；進步幅度7.2個字
彩視明/Eylea組別進步到0.5(70.5個字; 20/40);進步幅度4.9個字
兩者平均都打了9.7針(第一年), 8.9/8.3針(第二年)

所以 德國RWE確實有針數過低的現象(彩視明 5.88 ± 1.4針, 樂舒晴  6.16 ± 1.3 針)

但是 德國RWE卻貼近台灣的健保制度下的針數!!

台大RWE 採用 "3+PRN"(https://royeye.blogspot.com/2020/02/blog-post.html)

使用樂舒晴(Lucentis)或是彩視明(Eylea)眼內注射 追蹤了一年

平均使用 5.1±1.5次注射

可以看到視網膜消腫消得很好、但是進步的視力在一年後都吐回來了QQ

(視力以logMAR表示時，越低越好)

(複習請進:https://royeye.blogspot.com/2019/12/blog-post_67.html)

復發率怎麼定義?

德國RWE的作者說他們是參照先前的研究
Retina 35:1489–1506 (2015) literature review and consensus recommendations
Ophthalmology 122:146–152 (2015) LUCAS treat-and-extend protocol
Am J Ophthalmol 159:3–8 (2015) 3 years in nvAMD using a treat-and-extend regimen

輕微復發的定義: 輕微的視網膜內滲液、無視力喪失或黃斑小凹出血
嚴重復發的定義: 嚴重的視網膜內/下滲液且視力喪失超過6個字 且/或 黃斑小凹出血
Minor recurrence means the mild presence of intraretinal fluids without visual loss or presence of foveal hemorrhage, while major recurrence means the presence of severe intraretinal or subretinal fluids associated with visual loss > 6 letters and/or presence of foveal hemorrhage.

最後

在濕性黃斑病變nvAMD，可能可以這麼說

1.治療針數不夠、可能造成進步無法維持、復發率增加!

2.即使選擇采視明，可能3+Q8也會優於3+T&E, 3+PRN

3.樂舒晴在有些研究表現弱於采視明，可能重要因素是打的針數不夠!

[視網膜] 延長濕性黃斑病變治療間隔-Eylea ALTAIR

本研究來自於日本，刊登於Advances in Therapy (2020)
全名是: Efficacy and Safety of Intravitreal Aflibercept Treat-and-Extend Regimens in Exudative Age-Related Macular Degeneration: 52- and 96-Week Findings from ALTAIR
官方載點: https://tinyurl.com/t524mtj

本研究收集了50歲以上的從未治療濕性年齡相關黃斑病變共246位，初始視力為25-73個字(Snellen約0.06~0.6)，所有人先連打三針采視明共三個月(到第12週)，第16週時分為"兩週調整"與"四週調整"。ALTAIR就是牛郎星/牽牛星。
(乾性&濕性黃斑病變複習，請進:https://tinyurl.com/vew3xbj)

兩週調整組

一年時，平均打了7.2針、間隔10.7週、視力進步9.0個字，視網膜厚度消腫134.4 µm。96週時，視力進步7.6個字，視網膜厚度消腫130.5 µm。

四週調整組

一年時，平均打了6.9針、間隔11.8週、視力進步8.4個字、視網膜水腫減少126.1µm。96週時，視力進步6.1個字，視網膜厚度消腫135.3 µm。

延長的間隔

究竟"兩週調整"和"四週調整" 可以達到一樣的效果嗎?

我們先上圖，再一一講解

這邊請注意紅色的地方: 上圖是第52週(一年)的結果、下圖是96週(24個四週)的結果

這邊可以看到第52週(一年)的結果，兩週調整有42.2%可以在12週以上、四周調整有49.6%可以在12週以上

這邊可以看到第96週(24個四週;快兩年)的結果，兩週調整有56.9%可以在12週以上、四周調整有60.2%可以在12週以上

那假設我們看平均值呢?
第96週(24個四週;快兩年)的結果，兩週調整組平均治療間隔12.2週、四週調整組平均治療間隔12.5週。

回頭看第一年的結果: 兩週調整組平均治療間隔10.7週、四週調整組平均治療間隔11.8週。

這篇研究認為的結論

不論是兩週調整與四週調整都可以維持相似的進步與幅度在第52週與96週。

這篇研究設計上有沒有可以再改善的地方?

原文中有提到: If patients in the IVT-AFL-4W group underwent an interval shortening of 4 weeks (due to disease activity), any possible extension or shortening thereafter was set as 2 weeks as a conservative measure... 
也就說四週調整組一旦縮短治療間隔了，就改為兩週調整。可是，並沒有改歸組到兩周調整的arm。
這個也代表所謂的"四週調整組"，其實夾雜了一些"兩週調整"病患在內。

再者，這個研究其實設計了非常有限的空間-間隔僅能在八週~16週變動
如果有人每隔八週打，還是不夠，是無法再縮短間隔的
如果有人每隔16週打，非常穩定，是無法再拉長間隔的

所以

第一年的結果: 兩週調整組平均治療間隔10.7週、四週調整組平均治療間隔11.8週。
第96週(24個四週;快兩年)的結果，兩週調整組平均治療間隔12.2週、四週調整組平均治療間隔12.5週。
這個結果有對於真實世界可以有多大的代表性?

一些可能要再思考與衛教的地方?

其實為什麼會得到這個結論、或是為什麼結論會想往這個方向寫，很可能是來自於采視明(Eylea/aflibercept)一直被認為可以延長更久的治療效果、病人可以久一點再來打針。
可以看到2012的VIEW 1&2 (複習請進:https://tinyurl.com/tvls7k6)，三針loading+兩個月注射(3+Q8W)的采視明可以勝過每個月施打樂舒晴。
如果采視明(Eylea/aflibercept)可以延長到3+Q12W或3+Q16W，不就是更加說明采視明在濕性黃斑病變治療更有優勢。

如果以到目前為止的論文們來看，且不考慮價格、買一送一/買二送一的狀況下，且不考慮2019年的RIVAL(https://tinyurl.com/wmgxazc)，小弟可能可以同意采視明在濕性黃斑病變治療更有優勢。

但是真實世界or台灣健保的狀況下，是因為病況真的穩定?病患/民情不想那麼常來?還是針數相對不足而造成的延長? 是否可以看到跟ALTAIR一樣的延長效果，其實很難說。

再者，第96週(24個四週;快兩年)的結果，兩週調整組有37.4%得在"八週"持續打針、四週調整組有33.3%得在"八週"持續打針。也就是我們不能報喜不報憂，仍舊是可以跟病人說清楚，有三成左右病患是得在"八週"的間距持續打針的。(或甚至更短的間隔)

==========最後如果真的還有興趣看下去的話=============

裡面有提到縮短治療的條件

其中有一條at the investigator’s discretion還是有點令人怕怕的

延長治療的條款則是相對上嚴謹的，必須要OCT上完全沒有滲液

若是要跟其他研究相比，或是您是醫療相關人員，那這張表是重要的。

[視網膜] 以DRSS分析不同程度之糖尿病黃斑水腫-Eylea/Laser治療成效

本文刊登於 Br J Ophthalmol 2018;102:954–958
全名:Impact of baseline Diabetic Retinopathy Severity Scale scores on visual outcomes in the VIVID-DME and VISTA-DME studies
官方免費載點:https://tinyurl.com/s5u5f2p

本研究將VIVID-DME, VISTA-DME的748位病人以DRSS分級
A. 43以下 (20,35,43) 301位
B. 47 ; 153位
C. 53以上 (53,60,61,65,71,75,81,85) 294位

糖尿病黃斑水腫病患隨機接受采視明(2mg aflibercept)每四週or每八週施打、黃斑部雷射合併假藥注射(sham injecion)

可以看到 雷射組可以在 low risk 組別(DRSS小於43)進步 1.3個字(ETDRS)(第52,100週)
采視明組
可以在 low risk 組別(DRSS小於43)進步 10.3/10.2個字(ETDRS)(第52,100週)
可以在 moderate risk 組別(DRSS=47)進步 10.0/10.2個字(ETDRS)(第52,100週)
可以在 low risk 組別(DRSS大於53)進步 12.8/12.1個字(ETDRS)(第52,100週)

黑色的是采視明組別；白色的是雷射合併假藥治療組
在第52週與100週時，DRSS降階與進步15個字以上都是采視明勝出
在第52週與100週時，有任何視力退步的比例都是雷射合併假藥注射勝出


延伸閱讀: VIVID/VISTA
http://retinatoday.com/2013/10/vivid-vista-1-year-results-show-aflibercept-superior-to-laser-for-dme/

[視網膜] 糖尿病 DRSS 分級

DRSS 分級全名是Diabetic Retinopathy Severity Scale
以下收集了 我覺得比較清晰的整理圖表

(From: Research Gate)

(From: Ophthalmology Times Europe)

另外我們較常使用與教學的是由Wilkinson CP, Ferris FL 3rd, Klein RE, 等來自16個國家的學者聯合發表於Ophthalmology. 2003 Sep;110(9):1677-82.

(複習請進:https://royeye.blogspot.com/2020/02/blog-post_9.html)

(from: 2017 Diabetic Retinopathy PPP)

[視網膜] 視網膜剝離開完刀、仍有可能持續視力喪失

在視網膜剝離(retinal detachment, RD)術後，我們經常會灌矽油(silicone oil, SO)或是氣體(C3F8, SF6)，但是儘管已經計入"視網膜剝離造成的傷害"和"手術中的光毒性(phototoxicity)"，有許多病人還是出現了更多無法解釋的視力喪失。

矽油(SO)會乳化(emulsified)，所以可能會侵入前房、水晶體、視神經、視交叉，造成電訊號的異常。視神經纖維與穆勒細胞的代謝廢物與鉀離子(K+)，以前可以透過玻璃體代謝，也無法滲透到矽油裡。

氣體(C3F8, SF6)，會有膨脹的可能。儘管我們可以去調整成15%C3F8, 20%SF6，理論上就比較不會膨脹，但是仍有可能膨脹。若是人體接觸到一氧化氮(NO)，則會大量溶解在氣體裡，造成眼壓突然上升，若是超過灌注壓(mean aterial pressure, MAP=1/3 SBP+2/3 DEP)，則會造成中央視網膜動脈阻塞，引起視力喪失。若是有乘坐飛機，突然的氣壓變化也可以能會使得眼內的氣體膨脹。

一些玻璃體切除術後的眼睛，也會出現青光眼(glaucoma)，造成視神經結構與功能持續衰退。

本文部分整理自Dr. Andrew Lee 教學資料
https://www.youtube.com/watch?v=lpmdYV1WEaA

[視網膜] 采視明vs雷射: 糖尿病視網膜病變(Clarity 2017)

本文刊於The Lancet(柳葉刀) Volume 389, ISSUE 10085, P2193-2203, June 03, 2017
全名是:
Clinical efficacy of intravitreal aflibercept versus panretinal photocoagulation for best corrected visual acuity in patients with proliferative diabetic retinopathy at 52 weeks (CLARITY): a multicentre, single-blinded, randomised, controlled, phase 2b, non-inferiority trial
官方PDF載點:https://tinyurl.com/qsscoqu

(from: https://tinyurl.com/tkbo6lv)

本研究收錄第一和第二型增殖性糖尿病視網膜病變、追蹤一年

分為第一組( modified intention-to-treat model)共232人:采視明112人、雷射109人

第二組(per protocol)共210人: 采視明 104人、雷射106人

經過電腦隨機分配

采視明組在 第四、八、十二周會打共三針，之後每四周追蹤，有需要則繼續打針

雷射組在會經過完整的全視網膜雷射(PRP)，在12周後每八週追蹤，有需要則追加雷射

若是視力差五個字(ETDRS)以上，則被認為是較差(inferior)的治療。

結論: 采視明在 第12周與第52周，都不是較差(inferior)的治療。

點評:
實際上采視明是優於雷射組的，請看下面的紅線(Eylea)是優於綠線雷射組(PRP)

雷射組有較高的玻璃體出血/采視明組可以有較低的玻璃體出血

其他則沒有統計差異

心血管併發症比例沒有統計上的差異

[視網膜] 抗血管新生/類固醇針劑 自2020/03可以轉換

DME(糖尿病黃斑部水腫)與CRVO(中央視網膜靜脈阻塞)
從2020/3/1開始 可以在治療效果不佳的狀況下 轉換抗血管新生因子/類固醇眼內注射

我們來看一下更動的條文:

14.9.2.新生血管抑制劑 (Anti-angiogenic agents) : Anti-VEGF如ranibizumab(Lucentis)、aflibercept (Eylea)

(from: https://tinyurl.com/uxyyc73)

(from: https://tinyurl.com/tkbo6lv)

5.限ranibizumab及aflibercept擇一申請，且未曾申請給付dexamethasone眼後段植入劑

者或verteporfin（DME及CRVO除外)。

(2)糖尿病引起黃斑部水腫(diabetic macular edema,DME)之病變

(4)中央視網膜靜脈阻塞(CRVO)續發黃斑部水腫所導致的視力損害

V.第一次申請治療後，患者治療成果不彰或對原申請藥物產生不良反應者，得申請更換給付不同作用機轉藥物，申請時需檢送第一次申請資料及再次申請前一個月內有黃斑水腫仍具臨床活性且中央視網膜厚度(central retinal thickness, CRT)≧ 300μm之相關資料。
Ⅵ.每人每眼申請更換給付不同作用機轉藥物以一次為限。
Ⅶ.申請更換給付dexamethasone眼後段植入劑者，以2支為限。

14.9.4.Dexamethasone intravitreal implant (如Ozurdex)

(from: Research Gate)

4.用於中央視網膜靜脈阻塞(CRVO)導致黃斑部水腫

Ⅲ.第一次申請治療後，患者治療成果不彰或對原申請藥物產生不良反應者，得申請更換給付新生血管抑制劑(限ranibizumab及aflibercept擇一申請)，申請時需檢送第一次申請資料及再次申請前一個月內有黃斑水腫仍具臨床活性且中央視網膜厚度(central retinal thickness,CRT)≧
300μm之相關資料。
Ⅳ.每人每眼申請更換給付不同作用機轉藥物以一次為限，申請更換給付新生血管
抑制劑(如aflibercept或ranibizumab)者，以4支為限。

5.用於糖尿病引起黃斑部水腫(diabetic macular edema, DME)

Ⅲ.第一次申請治療後，患者治療成果不彰或對原申請藥物產生不良反應者，得申請更換給付新生血管抑制劑(限ranibizumab及aflibercept擇一申請)，申請時需檢送第一次申請資料及再次申請前一個月內有黃斑水腫仍具臨床活性且中央視網膜厚度(central retinal thickness,CRT)≧ 300μm之相關資料。
Ⅳ.每人每眼申請更換給付不同作用機轉藥物以一次為限，申請更換給付新生血管抑制劑者，以3支為限

之前的複習請看:
https://royeye.blogspot.com/2020/02/lucentis.html
https://royeye.blogspot.com/2020/02/eylea.html

最後，我們來做些簡單的數學題

A. 老王因為糖尿病黃斑部水腫，跟醫師討論後，希望接受樂舒晴(Lucentis)注射，目前視力0.6，黃斑部厚度301μm，請問老王可以拿到幾隻健保的樂舒晴(Lucentis)?

因為老王視力優於0.5，所以老王需要自費施打。

B.老陳因為糖尿病黃斑部水腫，跟醫師討論後，希望接受樂舒晴(Lucentis)注射，目前視力0.5，黃斑部厚度302μm，請問老陳可以拿到幾隻健保的樂舒晴(Lucentis)?

老陳可以先拿到五隻健保的樂舒晴(Lucentis)。

C. 老吳因為糖尿病黃斑部水腫，跟醫師討論後，希望接受采視明(Eylea)注射，目前視力0.5，黃斑部厚度303μm，經過五次健保采視明(Eylea)注射，醫師建議繼續施打，請問老吳還可以拿到幾隻健保的采視明(Eylea)?

老吳還可以拿到三隻健保的采視明(Eylea)。

D. 老丁因為中央視網膜靜脈阻塞(CRVO)導致黃斑部水腫，跟醫師討論後，希望接受采視明(Eylea)注射，目前視力0.3，黃斑部厚度305μm，經過五次健保采視明(Eylea)注射，但是效果不如預期，老丁希望用傲迪適(Ozurdex)，請問老丁可以拿到幾隻健保的傲迪適(Ozurdex)?

老丁還可以拿到兩隻健保的傲迪適(Ozurdex)。

E. 老許因為中央視網膜靜脈阻塞(CRVO)導致黃斑部水腫，跟醫師討論後，希望接受迪適(Ozurdex)注射，目前視力0.2，黃斑部厚度304μm，經過兩次健保迪適(Ozurdex)，但是效果不如預期，老丁希望用采視明(Eylea)，請問老丁可以拿到幾隻健保的采視明(Eylea)?

老許可以拿到四隻健保的采視明(Eylea)。

F.老包因為中央視網膜靜脈阻塞(CRVO)導致黃斑部水腫，跟醫師討論後，希望接受迪適(Ozurdex)注射，目前視力0.1，黃斑部厚度306μm，經過2+2次健保迪適(Ozurdex)，但是效果不如預期，老丁希望用采視明(Eylea)，請問老丁可以拿到幾隻健保的采視明(Eylea)?

老包可以拿到零隻健保的采視明(Eylea)。

點評:
以往我們如果申請抗血管新生針劑 只能一路打到底
或是申請類固醇也只能一路打到底

少數治療成效不如預期的病患，只能自費做轉換。

這個新的政策 允許我們在治療成效不佳的狀況下
進行抗血管新生/類固醇針劑藥物轉換
應該對於病患、病患家屬、健保署與醫生來說 都是個不錯的消息

[眼專甄審] 108年度名單

甄審辦法: http://www.oph.org.tw/news/content.php?id=5

衛服部公告

陳祐瑲醫師也曾經做過整理: http://mdeye.blogspot.com/2011/02/blog-post.html

[視網膜] 糖尿病黃斑部水腫 protocol T (2016)

本文刊登於2016年六月的Ophthalmology
(糖尿病黃斑部水腫複習請進: https://royeye.blogspot.com/2019/12/blog-post_77.html)

本研究連結: https://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(16)00206-2/abstract
共有660位病患 隨機施打采視明(Eylea)/樂舒晴(Lucentis)/癌思停(Avastin) 追蹤兩年
六個月後若有持續的黃斑部水腫 則可以追加雷射
一開始必須每個月追蹤、若狀況穩定可以延長到四個月

采視明(Eylea)/癌思停(Avastin)/樂舒晴(Lucentis)
打針中位數: 第二年 5,6,6 總體兩年 15,16,15
雷射比例: 41%, 64%, 52%

視力進步 12.8, 10.0, 12.3個字
若起始低於0.4 則進步幅度為 18.1, 13.3, 16.1個字 (僅Eylea vs Avastin有統計上意義)
若起始介於05.-0.6 則進步幅度為 7.8, 6.8, 8.6個字 (皆無統計上意義)
在心血管事件(Anti-Platelet Trialists' Collaboration (APTC): non-fatal myocardial infarctions, non-fatal strokes, or vascular deaths) 為5%,8%,12% (僅Eylea vs Lucentis有統計上意義(P=0.047)但是經過影響因子的校正後，全體差別是沒有意義的(global P = 0.09 adjusted for potential confounders))

結論:
經過兩年的治療，這三種抗血管新生因子都可以讓視力進步；在低視力族群Eylea可以進步更多。(兩年內都領先Avastin、領先Lucentis僅在第一年)。Lucentis較高的心血管事件(APTC events)有待更多未來的研究。

點評:
其實這篇文獻算是滿特別點出Lucentis"可能"有較高的機會有心血管事件 (也請注意原文中也提到 校正後沒有統計上的意義)

小弟特別回頭看了一下原文的利益揭露(financial disclosure)
Eylea(原名: VEGF Trap-Eye)的廠商是: ; Regeneron, Tarrytown, NY, 和 Bayer HealthCare, Berlin,
Germany
Lucentis的廠商是 Genentech, Inc (South San Francisco, CA)和 Novartis (Basel, Switzerland)

J.A.W.: Grants – Allergan, Ampio, Kalvista, Emmes, Neurotech, LPath, NIH, Ophthotech; Grants and non-financial support – Genentech, Regeneron, during the conduct of the study; Grants, personal fees and non-financial support – Iconic; Grants and personal fees – Panoptica, outside the submitted work. N.M.B.: Financial support (to the Johns Hopkins University School of Medicine) − Bayer; Genentech, Inc (South San Francisco, CA); Novartis (Basel, Switzerland); Regeneron, Inc (Tarrytown, NY).

S.B.B.: Consultant − GlaxoSmithKline (Brentford, UK) Financial support (to Johns Hopkins University School of Medicine) − Allergan, Inc (Irvine, CA); Bausch & Lomb (Rochester, NY); Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc; Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG (Ingelheim am Rhein, Germany); Emmes Corporation (Rockville, MD) Genentech, Inc; Lumenis Ltd (Yokneam, Israel); Notal Vision Ltd (Headquarters: TelAviv, Israel; US office & distribution center; St. Louis, MO); Novartis Pharma AG; Regeneron Pharmaceuticals Inc; ThromboGenics NV (Leuven, Belgium); Jaeb Center for Health Research Inc.

A.J.B.: Equity owner − Regeneron.

看起來兩方都有參與，沒有一方之言的問題。

但是，我們也可以回顧一下2012年 RISE & RIDE (https://royeye.blogspot.com/2020/02/rise.html)
樂舒晴 Lucentis並沒有比 不打藥(sham injection)有更高的心血管事件

所以，這件事情可能還是不能下定論。

[視網膜] VIEW: Eylea AMD大顯身手

本篇刊登於 Ophthalmology. 2012 Dec;119(12):2537-48.
類似性質的有2019的RIVAL 是Eylea/Lucentis 三個月連續注射+後續治療且延長(treat and extend) (收錄281個病患)

本研究為雙盲隨機試驗，收錄2419名年齡相關黃斑部病變合併脈絡膜新生血管(AMD with CNV)病患

研究的檢驗條件為 視力喪失在15個字(ETDRS)以內 (複習請進: https://royeye.blogspot.com/2020/02/etdrs.html)

分組為
1. 先每個月打2mg采視明 三次 + 每個月打0.5mg采視明 (0.5q4)
2. 先每個月打2mg采視明 三次 + 每個月打2mg采視明(2q4)
3. 先每個月打2mg采視明 三次 + 每兩個月打2mg采視明(2q8)
4. 每個月施打樂舒晴 (Rq4)

VIEW1: 95.1%, 95.9%, 95.1%, 94.4%
VIEW2:  95.6%, 96.3%,95.6%; 94.4%  

采視明(Eylea) 也就是1,2,3組的結構進步都比第四組多；視力則是沒有差

點評: 本報導(2012)樹立了 現今 標準AMD治療的protocol
"先每個月打2mg采視明 三次 + 每兩個月打2mg采視明(2q8)"

但是 可能要跟病人討論清楚
台灣的病人是否可以這麼標準的打針、用到這麼高的針數? 也不太可能自費無限制地打下去

[視網膜] PROTEUS 雷射+樂舒晴合併治療有更高的機率消除新生血管

本文刊登於Ophthalmology 2018;125:691-700
Lucentis+PRP vs PRP for High-Risk PDR (PROTEUS)
在 高危 增值性糖尿病視網膜病變 單獨雷射 vs 雷射+樂舒晴

本研究收錄87位成年人(平均55.2歲;37%為女性)、第一型與第二型糖尿病皆有收錄; 起始視力需大於24個字(ETDRS)(等於Snellen: 20/320 or 0.06); 排除已做過玻璃體切除手術、糖尿病控制不佳(HbA1c>11%)、六個月內有打過雷射、三個月內有打過眼內藥物注射、視網膜牽引
46位接收單獨雷射治療、41位接受雷射+樂舒晴治療

高危 增值性糖尿病視網膜病變 定義為
1. 視神經盤新生血管(NVD)≥1/4 視神經面積(DA) or
    其他地方新生血管(NVE) ≥1/2 視神經面積(DA)
2. 其他地方新生血管(NVE) <1/2 視神經面積(DA) + 玻璃體/視網膜前出血/虹膜新生血管
3. 視神經盤新生血管(NVD)<1/4 視神經面積(DA)  + 玻璃體/視網膜前出血/虹膜新生血管

結果: 88.5%的受試者完成試驗
一年後，總體新生血管消失率: 合併治療 92.7%、單獨雷射70.5%(P = 0.009); 細分後是其他地方新生血管(NVE)有統計上的差異。新生血管完全消失的比例:合併治療 43.9%、單獨雷射25.0%(P = 0.066)。視力: 合併治療 75.2個字(Snellen 0.6)、單獨雷射69.2個字(Snellen 0.5) (P=0.104)。總共打雷射的次數: 合併治療 3.5次、單獨雷射4.6次 (P=0.001)。沒有任何死亡或是不預期的傷害事件。
在黃斑部水腫，合併治療效果較好。
接受玻璃體切除術比例，合併治療 2.5%、單獨雷射11.1%

結論: 在高危 增值性糖尿病視網膜病變，對比"單獨雷射"，雷射+樂舒晴合併治療有更高的機率消除新生血管。



對比Protocol S (https://royeye.blogspot.com/2020/02/protocol-s-pdrprp.html)
*有一些相似之處*
例如 兩個研究都收錄了 第一型+第二型糖尿病、起始視力需大於24個字(ETDRS)(等於Snellen: 20/320 or 0.06)

*也有幾點不同*
Protocol S 沒有單獨收錄 "高危 增值性糖尿病視網膜病變"，論文內的表格顯示: 有視神經盤新生血管(NVD)的比例為50%、51%；其他地方新生血管(NVE) 的比例為87%、86%

Protocol S 組別是 

第一組馬上打0.5mg的Lucentis(樂舒晴) 每四周打一針 連續打六隻

除非新生血管(NV)完全消失 不然一定要打滿這六針
從第16週若有需要可以追加全視網膜雷射(PRP)

第二組馬上打全視網膜雷射(PRP)
若有黃斑部水腫 則0.5mg的Lucentis(樂舒晴) 每四周打一針 連續打六隻
除非新生血管(NV)完全消失 不然一定要打滿這六針

初始平均視力: 第一組(Lucentis*6+defer PRP): 75.0 ± 12.8個字、第二組 (Prompt PRP+Lucentis ); 所以兩組都使用了相對多的IVI針數；兩年追蹤顯示 平均視力

第一組進步2.8個字、第二組進步0.2個字

Protocol S的結論是: 第二組視野敏感度更差、更高機率需要玻璃體切除手術、更多黃斑部水腫；兩組在消滅新生血管是一樣的

PROTEUS的研究也有些不足之處

例如 再治療的條件(retreatment criteria): at the investigators’ discretion 沒有明確

還有 PROTEUS的再治療是 雷射+樂舒晴，但是台灣現況大多是PRP要打就會打三次，也不太會多打

再者，PROTEUS使用針數少，也可能反應在單獨雷射 vs 雷射+樂舒晴 結果視力都退步

所以，PROTEUS的結論可能不容易直接套用在台灣的病人

對於台灣的病人來說，可能Protocol S的結論更為直接且相關

在總體的 增值性糖尿病視網膜病變，追蹤兩年下，Lucentis*6+defer PRP 可以讓視力進步的(2.8個字)、而且比Prompt PRP+Lucentis 多(0.2個字)

[視網膜] Eylea適應症與健保給付

<Eylea采視明 衛生福利部食藥署 條文>

1.治療血管新生型 (溼性) 年齡相關性黃斑部退化病變。
2.中央視網膜靜脈阻塞(CRVO)續發黃斑部水腫所導致的視力損害。
3.糖尿病黃斑部水腫(DME)所導致的視力損害。
4.分支視網膜靜脈阻塞(BRVO) 續發黃斑部水腫所導致的視力損害。

5.治療病理性近視(pathological myopia)續發的脈絡膜血管新生(CNV)所導致之視力損害。

對比Lucentis(樂舒晴)的條文

(1) 治療脈絡膜血管新生(CNV)所導致的視力損害。

(2) 治療血管新生型(濕性)年齡相關性黃斑部退化病變(AMD)。

(3) 治療糖尿病引起黃斑部水腫(DME)所導致的視力損害。

(4) 治療視網膜靜脈阻塞(分支或中央視網膜靜脈阻塞 BRVO 或 CRVO) 續發黃斑部水腫所導致的視力損害 

(5) 治療中重度非增殖性糖尿病視網膜病變(moderately severe or severe, NPDR)及增殖性糖尿病視網膜病變(PDR)。

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1.未曾申請給付本類藥品者。

2.須經事前審查核准後使用。 (1)第一次申請時需檢附一個月內之 最佳矯正視力，眼底彩色照 片、FAG、OCT及相關 病歷紀錄資料。 (2)經評估需續用者，再次申請時需 檢附第一次申請資料及再次申 請前一個月內有改善證明之相 關資料。

3.限眼科專科醫師施行。 

4.病眼最佳矯正視力介於0.05~0.5(含) 之間。

5.限ranibizumab及aflibercept擇一申請，且不得併用dexamethasone眼後段植入劑者或verteporfin。

6.申請續用同一藥物時，需檢附與第一次申請項目相同之各項最近檢查紀錄外，並檢送使用後有改善證明之相關資料。

7.須於第一次申請核准後5年內使用完畢。(109/2/1)

8.依疾病別另規定如下：

(1)50歲以上血管新生型(濕性)年齡相關性黃斑部退化病變(wAMD)： 

Ⅰ.第一次申請時以3支為限，每眼給付以7支為限。 

Ⅱ.必須排除下列情況：

i.血管新生型wAMD進展至視網膜下纖維化或advanced geographic atrophy者反應不佳。 

ii.高度近視，類血管狀破裂症(angioid streaks)，或其他非wAMD所造成視網膜中央窩（fovea）下之脈絡膜新生血管（CNV）

(2)糖尿病引起黃斑部水腫 (DME)之病變：

Ⅰ.第一次申請以5支為限，每眼給付以8支為限。 

Ⅱ.中央視網膜厚度(CRT)≧ 300μm。

Ⅲ.近三個月內之糖化血色素(HbA1c)數值低於10%，並於每次申請時檢附近三個月內之檢查結果。 

Ⅳ.因其他因素(如玻璃體牽引)所造成之黃斑部水腫不得申請使用。

(3)多足型脈絡膜血管病變型黃斑部病變(PCV)之用藥： 

Ⅰ.第一次申請時以3支為限，每眼給付以7支為限。 

Ⅱ.每次申請時需另檢附一個月內有效之ICGA照片、治療紀錄及病歷等資料。

(4)中央視網膜靜脈阻塞(CRVO)續發黃斑部水腫所導致的視力損害： 

Ⅰ.限18歲以上患者。

Ⅱ.第一次申請時以3支為限，每眼最多給付7支。

Ⅲ.中央視網膜厚度( CRT)≧ 300μm。 

Ⅳ.若患者腎功能不全，或具有藥物過敏史者需檢附相關資料，得檢附足以證明其罹患疾病之光學共軛斷層血管掃描儀(OCTA)檢查結果代替FAG資料。

(5)病理性近視續發的脈絡膜血管新生所導致的視力損害： 

Ⅰ.限超過600度近視。

Ⅱ.眼軸長大於26mm。

Ⅲ.因CNV病變而導致動態滲漏或中央視網膜內或視網膜下液。

Ⅳ.申請以一次為限，每眼最多給付3支。 

V.有下列情況者不得申請使用：

i.有中風病史。

ii.三個月內曾使用過類固醇眼內治療者。

(6)分支視網膜靜脈阻塞(BRVO)續發黃斑部水腫所導致的視力損害： 

Ⅰ.限18歲以上患者。

Ⅱ.第一次申請時以3支為限，每眼最多給付7支。

Ⅲ.中央視網膜厚度(CRT)≧ 300μm。 

IV.若患者腎功能不全，或具有藥物過敏史者需檢附相關資料，得檢附足以證明其罹患疾病之光學共軛斷層血管掃描儀(OCTA)檢查結果代替FAG資料

[視網膜] 糖尿病視網膜病變分期

本篇複習 糖尿病視網膜病變分期

非增值性視網膜病變 (NPDR)

1.無變化
2.很輕微: 只有微細血管瘤(Microaneurysm)
3.輕微: 有以下任何: 微細血管瘤(Microaneurysm)、視網膜出血(retinal hemorrhage)、視網膜滲出液(exudates)、棉花絮點(cotton wool spots)
4.中度: 1-3個象限之嚴重的視網膜出血、輕微的視網膜內血管異常(IRMA)、單一象限的靜脈結珠(vein beading)、許多的棉花絮點(cotton wool spots)
5.重度(4:2:1): 四個象限的嚴重視網膜出血、兩個象限的靜脈結珠(vein beading)、單一象限的的中度視網膜內血管異常(IRMA)
6.嚴重重度: 符合兩個(4:2:1)條款

(from: https://www.slideshare.net/SujayChauhan1/diabetic-retinopathy-58820655)

增值性視網膜病變(PDR)

1.任何地方的新生血管(NV)
2.玻璃體或視網膜前出血 (Vitreous or preretinal hemorrhage)
3.嚴重糖尿病眼疾 (Advanced diabetic eye disease)
    a.牽引性視網膜剝離 (tractional retinal detachment)
    b.牽引性視網膜分層 (tractional retinoschisis)
    c.虹膜新生血管/新生血管性青光眼 (rubeosis irides, neovascular glaucoma)

[視網膜] Lucentis適應症與健保給付

本篇(2020/2/10)整理 Lucentis(樂舒晴)適應症與健保給付條件

<衛生福利部食藥署 適應症>

(1) 治療脈絡膜血管新生(CNV)所導致的視力損害。

(2) 治療血管新生型(濕性)年齡相關性黃斑部退化病變(AMD)。

(3) 治療糖尿病引起黃斑部水腫(DME)所導致的視力損害。

(4) 治療視網膜靜脈阻塞(分支或中央視網膜靜脈阻塞 BRVO 或 CRVO) 續發黃斑部水腫所導致的視力損害 

(5) 治療中重度非增殖性糖尿病視網膜病變(moderately severe or severe, NPDR)及增殖性糖尿病視網膜病變(PDR)。

<健保條文: 新生血管抑制劑  : ranibizumab (Lucentis)、aflibercept (Eylea)>

本類藥品使用須符合下列條件：

1.未曾申請給付本類藥品者。
 2.須經事前審查核准後使用。 (1)第一次申請時需檢附一個月內之 最佳矯正視力，眼底彩色照 片、FAG、OCT及相關 病歷紀錄資料。 (2)經評估需續用者，再次申請時需 檢附第一次申請資料及再次申 請前一個月內有改善證明之相 關資料。
 3.限眼科專科醫師施行。 
4.病眼最佳矯正視力介於0.05~0.5(含) 之間。

5.限ranibizumab及aflibercept擇一申請，且不得併用dexamethasone眼後段植入劑者或verteporfin。

6.申請續用同一藥物時，需檢附與第一次申請項目相同之各項最近檢查紀錄外，並檢送使用後有改善證明之相關資料。

7.須於第一次申請核准後5年內使用完畢。(109/2/1)

8.依疾病別另規定如下：

(1)50歲以上血管新生型(濕性)年齡相關性黃斑部退化病變(wAMD)： 

Ⅰ.第一次申請時以3支為限，每眼給付以7支為限。 

Ⅱ.必須排除下列情況：

i.血管新生型wAMD進展至視網膜下纖維化或advanced geographic atrophy者反應不佳。 

ii.高度近視，類血管狀破裂症(angioid streaks)，或其他非wAMD所造成視網膜中央窩（fovea）下之脈絡膜新生血管（Choroidal neovascularization；CNV）

(2)糖尿病引起黃斑部水腫 (DME)之病變：

Ⅰ.第一次申請以5支為限，每眼給付以8支為限。 

Ⅱ.中央視網膜厚度(CRT)≧ 300μm。

Ⅲ.近三個月內之糖化血色素(HbA1c)數值低於10%，並於每次申請時檢附近三個月內之檢查結果。 

Ⅳ.因其他因素(如玻璃體牽引)所造成之黃斑部水腫不得申請使用。

(3)多足型脈絡膜血管病變型黃斑部病變(PCV)之用藥： 

Ⅰ.第一次申請時以3支為限，每眼給付以7支為限。 

Ⅱ.每次申請時需另檢附一個月內有效之ICGA照片、治療紀錄及病歷等資料。

(4)中央視網膜靜脈阻塞(CRVO)續發黃斑部水腫所導致的視力損害： 

Ⅰ.限18歲以上患者。

Ⅱ.第一次申請時以3支為限，每眼最多給付7支。

Ⅲ.中央視網膜厚度( CRT)≧ 300μm。 

Ⅳ.若患者腎功能不全(eGFR＜45mL/min/1.73m²或serum creatinine≧1.5mg/dL)，或具有藥物過敏史者需檢附相關資料，得檢附足以證明其罹患疾病之光學共軛斷層血管掃描儀(OCTA)檢查結果代替FAG資料。

(5)病理性近視續發的脈絡膜血管新生所導致的視力損害： 

Ⅰ.限超過600度近視。

Ⅱ.眼軸長大於26mm。

Ⅲ.因CNV病變而導致動態滲漏或中央視網膜內或視網膜下液。

Ⅳ.申請以一次為限，每眼最多給付3支。 

V.有下列情況者不得申請使用：

i.有中風病史。

ii.三個月內曾使用過類固醇眼內治療者。

(6)分支視網膜靜脈阻塞(BRVO)續發黃斑部水腫所導致的視力損害： 

Ⅰ.限18歲以上患者。

Ⅱ.第一次申請時以3支為限，每眼最多給付7支。

Ⅲ.中央視網膜厚度(CRT)≧ 300μm。 

IV.若患者腎功能不全(eGFR＜45mL/min/1.73m²或serum creatinine≧1.5mg/dL)，或具有藥物過敏史者需檢附相關資料，得檢附足以證明其罹患疾病之光學共軛斷層血管掃描儀(OCTA)檢查結果代替FAG資料

===================以下非Lucentis資料=======================

Dexamethasone intravitreal implant (如Ozurdex) 本類藥品使用須符合下列條件：

1.限眼科專科醫師施行。

2.須於第一次申請核准後5年內使用完畢。

3.用於非感染性眼後房葡萄膜炎病人，需符合下列條件：

(1)限地區醫院以上層級(含)施行。

(2)〜(7)略

4.用於中央視網膜靜脈阻塞(CRVO)導致黃斑部水腫，需符合下列條件：

(1)未曾申請給付新生血管抑制劑(anti-angiogenic agents)者。

(2)限18歲以上患者。

(3)中央視網膜厚度(CRT)≧300μm。 

(4)已產生中央窩下(subfoveal)結痂者不得申請使用。

(5)須經事前審查核准後使用。

Ⅰ.第一次申請以2支為限，第一次申請時需檢附一個月內之病眼最佳矯正視力(介於0.05~0.5(含)之間)、眼底彩色照片、FAG、OCT 及相關病歷紀錄資料。若患者腎功能不全(eGFR＜45mL/min/1.73m²或serum creatinine≧1.5mg/dL)，或具有藥物過敏史者需檢附相關資料，得檢附足以證明其罹患疾病之光學共軛斷層血管掃描儀( OCTA)檢查結果代替FAG資料。

Ⅱ.經評估需續用者，再次申請時需檢附第一次申請資料及再次申請前一個月內有改善證明之相關資料，每眼給付以4支為限。 

5.用於糖尿病引起黃斑部水腫 (DME)之病變，需符合下列條件

(1)中央視網膜厚度(CRT)≧300μm。

(2)已產生中央窩下(subfoveal)結痂者不得申請使用。

(3)近三個月內之糖化血色素(HbA1c)數值低於10%，並於每次申請時檢附近三個月內之檢查結果。

(4)須經事前審查核准後使用。

Ⅰ.未曾申請給付新生血管抑制劑(anti-angiogenic agents)者，第一次申請以3支為限，申請時需檢附一個月內之病眼最佳矯正視力(介於0.05~0.5(含)之間)、眼底彩色照片、FAG 、OCT 及相關病歷紀錄資料。

Ⅱ.經評估需續用者，再次申請時需檢附與第一次申請項目相同之各項最近檢查紀錄外，並檢送使用後有改善證明之相關資料，每眼給付以5支為限。 

(5)有下列情況不得申請使用：(略)

14.9.5.Verteporfin(如Visudyne)

使用於多足型脈絡膜血管病變型黃斑部病變(PCV)，並符合下列條件:

1.未曾申請給付新生血管抑制劑(anti-angiogenic agents)者。

2.須經事前審查核准後使用。

(1)第一次申請時需檢附一個月內之病眼最佳矯正視力(介於0.05~0.5(含)之間)、眼底彩色照片、FAG 、OCT 及相關病歷紀錄資料。

(2)經評估需續用者，再次申請時需檢附第一次申請資料及再次申請前一個月內有改善證明之相關資料。

3.限眼科專科醫師施行。

4.已產生中央窩下(subfoveal)結痂者不得申請使用。

5.須於第一次申請核准後5年內使用。

6.病灶限位於大血管弓內(major vessels archade)。

7.每次申請給付1支，每次治療間隔至少3個月，每人每眼給付以3次為上限。

         8.每次申請時需另檢附一個月內有效之ICGA照片、治療紀錄及病歷等資料。